Predstava o „slavnom gradu“ ostala je i mnogo kasnije u svesti srednjevekovnih putopisaca koji brižljivo beleže starine u Nišu, ostatke monumentalnih građevina antičkog doba i spomenike, koje su se još u XVI veku videle na površini. U Nišu je rođen i slavni rimski car Konstantin Veliki, a i kasniji carevi su u njemu boravili. Ipak, grad je stradao u hunskoj najezdi 441 - 442. godine, a obnovljen je tek vek kasnije, u vreme vizantijskog cara Justinijana posle 530. godine.

Do velikih promena na Balkanu dolazi tokom VI i VII veka, kada se na ove prostore naseljavaju slovenska plemena, tako da i Niš postaje prostor oko koga se sukobe okolni narodi i Vizantija, pa je često menjao gospodara. Konačno, nakon dolaska Osmanlija, i Niš je pao pod njihovu vlast 1395. godine. Niš u prvo vreme nije imao posebng značaja za Osmansko carstvo, tako da utvrđenja nisu ni obnavljana. Preokret nastaje nakon što je Osmansko carstvo u ratu sa Habzburškom monarhijom, 1717. godine izgubilo vlast nad Beogradom. Nakon toga vojno i upravno sedište premešteno je u Niš, što se odrazilo i na arhitekturu Niša.

Današnja niška tvrđava, jeste ona koja je sagrađena na početku XVIII veka. Odluka o izgradnji doneta je 19. februara 1717. a trajala je sve do juna 1723. godine. Glavni arhitekta bio je Mehmed-aga i njegov brat Mustafa-aga.

Prilikom izgradnje u nove gradske bedeme svakako su ugrađeni i ostaci srednjevekovnog niškog grada. Gradski prostor bio je podeljen na dva dela: vojne i administrativne zgrade smeštene su u istočnom delu tvrđave, dok je njen zapadni deo imao odlike civilnog naselja. Tvrđava ima poligonalnu osnovu, sa sedam nejednakih strana, četiri velike kapije (Stambol vrata, Beogradska vrata, Vodena vrata i Vidinska vrata), jednu malu kapiju i osam bastionih terasa. Od 13 džamija, danas su sačuvane samo Hasan-begova, Islam-age Hadrevića-Đakovića i jedna o kojoj se ništa ne zna. Iz tog perioda sačuvane su i tri turske barutane.

Niška tvrđava izgrađena je u „vreme lala“, koje je u Istanbulu bilo obeleženo parkovima, dvorcima i fontanama građenih po uzoru na one u Versaju. U arhitekturi Niša, tragovi tog vremena mogu se još jedino tražiti na tvrđavi, pre svega na fasadi Stanbol-kapije. Ipak, osim objekata iz turskog perioda, u tvrđavi i u njenoj neposrednoj oklini, otkriveni su ostaci iz praistorijskog, rimskog, vizantijskog i srednjovekovno-nacionalnog perioda, koji su deo postavke niških kulturnih ustanova.